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Ciencia & Tecnología

Fórmula identifica mutaciones genéticas de hemofilia A

Sep. 17 de 2016

Por: María Luzdary Ayala Villamil, Unimedios Bogotá

Una estrategia que contempla la utilización de diversas técnicas biológicas le permitirá al país contar con el diagnóstico molecular de esta enfermedad rara. Al mismo tiempo, determinar tratamientos más eficientes y de menor costo. Genetistas buscan crear un Centro de Referencia Nacional en este campo.

La estudiante de la Maestría en Genética Humana de la Universidad Nacional de Colombia (UN), Luz Karime Yunis Hazbún, se concentró durante casi seis meses en el análisis de 37 muestras de sangre de pacientes diagnosticados con hemofilia A, la enfermedad huérfana o rara que más costos genera al sistema de salud.

Enfundada en su bata blanca, desde tempranas horas de la mañana, analizó en el laboratorio cada uno de los 26 segmentos del factor VIII, gen responsable de la hemofilia A, caracterizada por hemorragias y la incapacidad del cuerpo de los pacientes de producir coagulación.

Este gen es uno de los más difíciles de estudiar, dada su dimensión, pues tal como lo explica el profesor Juan José Yunis Londoño, director del grupo de Patología Molecular del Instituto de Genética de la UN (IGUN), el código genético tiene tres billones de letras y de estas solo 186.000 representan el factor VIII.

En su detallada búsqueda, la futura magíster identificó, en las muestras de los pacientes evaluados, las mutaciones o alteraciones genéticas causantes de la enfermedad, padecida en Colombia por al menos 1.600 personas, según el registro más reciente del Ministerio de Salud y Protección Social.

Los recobros de los tratamientos requeridos por los pacientes con esta afección provocaron que, durante el primer semestre de 2014, el Fondo de Solidaridad y Garantía del Sistema General de Seguridad en Salud de Colombia (Fosyga) pagara 37.000 millones de pesos. Por eso, es considerada la enfermedad huérfana (crónicamente debilitante, que amenaza la vida y tiene una prevalencia menor de 1 por cada 5.000 personas) de mayor impacto en el sistema de salud nacional.

La hemofilia A es hereditaria y afecta en mayor proporción a los hombres, aunque las mujeres pueden portar, transmitir y resultar afectadas por esta condición. Según documentación de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, los niños nacidos de tales mujeres tienen un 50 % de probabilidad de padecerla y las niñas, un 50 % de probabilidad de ser portadoras. En general, todas las hijas de hombres hemofílicos son portadoras del gen defectuoso, explica el documento.

En Colombia, para detectarla se realiza un examen tradicional de laboratorio a partir de una muestra de sangre, el cual determina la presencia del factor VIII. Sin embargo, este análisis no es suficiente para conocer la mutación que la produce, ni las mujeres de la familia portadoras del gen y las transmisoras.

 Del total de casos existentes en el país, el 60 % de las personas afectadas presenta hemofilia severa, es decir, requiere mayor Factor VIII, y terapia permanente para el suministro para evitar hemorragias que afecten el sistema nervioso central. Además, una situación crítica es que el 30 % de estos pacientes desarrollan anticuerpos y generan resistencia a dicho factor, lo cual hace más complejo y costoso el tratamiento. Los países desarrollados cuentan con diagnósticos moleculares para estos casos, aunque su precio oscila entre los 2.500 (7,5 millones de pesos) y 4.000 (12 millones de pesos) dólares por muestra.

Con este disciplinado análisis de laboratorio, la investigadora implementó una estrategia escalonada de análisis molecular para identificar las mutaciones. Este abordaje implicó el análisis de las inversiones (alteraciones) 1 y 22 (regiones) del gen y el tamizaje o filtro molecular, mediante una metodología denominada High Resolution Melting (HRM), en todas las regiones o segmentos del gen, en los pacientes negativos para las mencionadas inversiones. Posteriormente, fueron secuenciadas las regiones que por el tamizaje HRM indicaban en qué segmentos del gen podría estar la mutación y así realizar el diagnóstico.

 Este trabajo colaborativo fue coordinado por el profesor Yunis, el Grupo de Patología Molecular de la Facultad de Medicina, el IGUN y el grupo de Oncohematología Pediátrica de la UN, que lidera la profesora Adriana Linares Ballesteros; además, contó con la colaboración del Dr. Édgar Cabrera Bernal.

Baja inversión

La profesora Linares, una de las expertas más reconocidas en hemofilia, había comenzado esta tarea preliminarmente, pero no se había estudiado la totalidad del gen. Fue así como decidieron continuar el trabajo hasta perfeccionar la estrategia que les ha permitido realizar el diagnóstico molecular, un procedimiento común en los países desarrollados, pero hasta ahora desconocido en Colombia y en otros países de la subregión.

Reconocidos avances en Argentina y literatura sobre el tema fueron en un primer momento la base del estudio. De esta manera, el abordaje escalonado permitió analizar las regiones donde posiblemente estaba ubicada la mutación (alteración de la estructura genética).

Con los equipos disponibles en el IGUN, estudiaron el gen causante de la enfermedad en cada una de las 37 muestras de pacientes en estudio, suministradas por el Hospital de La Misericordia y la Clínica Infantil Colsubsidio, organizaciones que cuentan con programas de atención a los pacientes con hemofilia A.

Asimismo, una inversión de alrededor de 10 millones de pesos en reactivos (gracias a los aportes de la División de Investigación de la UN Sede Bogotá) permitió implementar la estrategia, con la que se espera reducir los costos del diagnóstico por paciente, a un máximo de dos millones de pesos, según la complejidad de cada caso.

Asesoría genética

De los 37 pacientes estudiados, 30 presentaron hemofilia severa; cinco, moderada y dos leve. Al respecto, explica la estudiante de maestría, la alteración molecular es diferente en cada familia, lo cual es importante en el asesoramiento genético, con el fin de explicarles cómo se transmite la enfermedad, establecer el estado del portador y un transmisor de esta patología y los riesgos en cada caso. Por ejemplo, a dos hermanas de pacientes les informaron que no eran portadoras de la mutación.

Cuando el diagnóstico muestra que alguna mujer integrante de la familia es portadora y como tal potencial transmisora, es posible brindar asesoramiento genético y preconcepcional para que la pareja tome una decisión informada al pensar en tener un hijo, precisa la doctora Yunis. En estos casos, cuando la madre es transmisora, sus hijos varones tienen una alta probabilidad de adquirir la enfermedad.

Una vez identificada la mutación, el grupo de estudio brindó la asesoría requerida a las familias y suministró información básica sobre el concepto de ADN, el significado de un gen y las implicaciones de una alteración o mutación genética.

El adelanto logrado por el equipo investigador de la UN señala que el papel del genetista no ha sido valorado suficientemente en Colombia, con base en todo lo que puede aportar en el manejo integral de pacientes con enfermedades genéticas como la hemofilia.

Por tanto, los investigadores aspiran a consolidar un grupo con herramientas modernas para diagnósticos moleculares, como el desarrollado para el caso de la hemofilia A, que contribuya al manejo y control de esta y otras tantas enfermedades de origen genético.



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